结直肠癌目前是我国第二高发的恶性肿瘤，其中复发及转移性肠癌患者占比达50%以上。以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中取得显著疗效，但是对于肠癌患者，尤其在占比达到95%以上的微卫星稳定型(MSS型)患者治疗无效，即使在微卫星不稳定型(MSI-H型)肠癌患者中也存在原发和继发耐药的挑战。所以绝大多数的肠癌患者难以从免疫治疗的这一医学进步的红利中获益。哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授团队在肠癌精准免疫治疗的研究领域，从上述实际的临床问题出发，制定出筛选肠癌免疫治疗优势人群、阐明免疫治疗耐药机制、开发耐药逆转方案的研究目标，取得了系列研究成果。近期研究成果于2024年12月连续发表于Cancer Research，Clinical Cancer Research和Oncogene等国际知名学术期刊。
【针对MSS型肠癌中潜在的免疫优势人群免疫治疗疗效有限的临床问题】
约5%～10%的肠癌患者存在ARID1A表达缺陷，其缺陷虽与免疫活性升高有关，但免疫检查点抑制剂疗效有限。团队通过多组学技术揭示了肠癌中ARID1A 缺失会导致花生四烯酸代谢关键酶PTGS1 和 PTGS2 水平降低，导致肠癌细胞产生花生四烯酸代谢缺陷。劫持ARID1A的代谢脆弱性，使用阿司匹林进一步抑制PTGS1/2，可以显著抑制 ARID1A 缺失型肠癌的生长、血管拟态形成，并且恢复CD8+T细胞活性，最终增敏免疫治疗和抗血管生成治疗。该项研究不仅揭示了ARID1A缺失型肠癌的代谢重编程特点，同时寻找到了潜在的增敏方案，为未来开展相关临床研究提供了方向。
该研究于12月9日，发表于Cancer Research；第一作者：崔璐莹博士；并列通讯作者：刘超副教授，李水洁教授；主要通讯作者：张艳桥教授
【针对MSS型肠癌中免疫治疗优势人群筛选标志物缺乏的临床问题】
该项研究从肠癌的病理学角度，鉴定出结直肠髓样癌(约占肠癌患者的2-3%)具有高度活跃的抗肿瘤免疫反应特点，是潜在的免疫治疗适用人群。结合多组学测序技术，系统地揭示了结直肠髓样癌的免疫景观，并且证明了结直肠髓样癌是独立于MSI状态的免疫反应高度活跃的肠癌亚型。利用回顾性队列证明了，免疫治疗在MSS型和MSI-H型的髓样癌患者都能起到显著疗效。既往临床实践中，往往将该类型肠癌鲁棒地归类为低分化腺癌，但是二者在患者预后和对免疫治疗的响应性上截然不同。该项工作丰富了目前肠癌免疫治疗优势人群的鉴别标志，同时提高了肿瘤科医生和病理科医生在免疫治疗时代对该类罕见病理类型的关注度。
该研究于12月9日，发表于Clinical Cancer Research；第一作者：刘超副教授；并列通讯作者：孟宏学教授；主要通讯作者：张艳桥教授
【针对MSI-H型肠癌患者仍然存在免疫治疗耐药的临床问题】
从胆固醇代谢影响肿瘤内源性干扰素反应的角度，揭示了甲羟戊酸激酶MVK在其中发挥了关键的媒介作用。在微卫星不稳定型(MSI-H)肠癌中，高表达的MVK可以通过与 STAT1的转录激活域相互作用，阻碍STAT1磷酸化及核转位，降低干扰素反应性，抑制免疫治疗效果。动物模型与临床队列显示，MVK 低表达与免疫治疗高响应相关，他汀类药物可以通过抑制 MVK 提高免疫治疗疗效。该项研究解释了部分MSI-H型肠癌免疫治疗原发耐药的潜在机制，并且从老药新用的角度提供了耐药逆转的方案。
该研究于12月26日，发表于Oncogene；第一作者：廖元宇博士；并列通讯作者：刘超副教授，李水洁教授；主要通讯作者：张艳桥教授
张艳桥教授带领团队坚持“以临床问题为导向，开展基础和转化研究，力争优化临床实践”的研究思路，聚焦于肠癌免疫治疗有效率低的临床难题，开展了系列研究并取得多项成果，包括获批国家自然科学基金 7 项(含区域重点1项)，国家科技重大专项子课题 1 项，省重点及以上课题5项，发表SCI论文40余篇，代表性研究发表于Cancer Res，Clinical Cancer Res， J Immunother Cancer和Adv Mater等杂志，获得黑龙江省科技进步一等奖1项，中国抗癌协会科技二等奖1项，授权国家发明专利 2 项。这些成果体现了张艳桥教授团队致力于克服临床诊疗难题的科学精神，为保障人民群众的健康福祉而努力奋斗的崇高使命感。（柳晴 刘超）
